摘 要

比年来，免疫查验点扼制剂（ICIs）在恶性实体肿瘤中愚弄平凡且疗效显耀。关联词，在结直肠癌（CRC）中，ICIs仅对占少数的微卫星高度不踏实/错配竖立缺失型转机性CRC阐发出显耀的调治驱散，而占大大齐的微卫星踏实（MSS）/错配竖立竣工（pMMR）型转机性CRC险些弗成从ICIs单药调治中获益，免疫连合调治成为破解这一临床辛苦的要道。著述先容了MSS/pMMR型CRC免疫连合调治的常见口头和可能机制，总结归纳了MSS/pMMR型CRC免疫连合调治方面所作念的探索和取得的进展以及免疫调疗养效的可能预测标识物，对ICIs在MSS/pMMR型CRC调治中的愚弄出路进行了瞻望。

【要道词】结直肠肿瘤；免疫查验点扼制剂；微卫星踏实；错配竖立竣工；免疫调治

结直肠癌（colorectal cancer, CRC）是天下界限内常见的恶性肿瘤之一，其分子亚型的接头比年来受到平凡眷注。在临床上，免疫查验点扼制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）对微卫星高度不踏实（high microsatellite instable, MSI-H）/错配竖立缺失（mismatch repair deficient, dMMR）的转机性CRC阐发出显耀的驱散。此类肿瘤的特征是高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden, TMB），这导致了炎症性肿瘤微环境，这种微环境中含有浸润性淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte, TIL），绝顶是牵挂细胞和细胞毒性T淋巴细胞。但在转机性CRC患者中，微卫星踏实（microsatellite stable, MSS）/错配竖立竣工（mismatch repair proficient, pMMR）型占大大齐，ICIs对此类肿瘤却并未娇傲出解析驱散。因此，MSS/pMMR型CRC被以为是一种“冷”肿瘤，对晚期CRC的免疫调治变成了庞大的挑战，需要找到范例来颐养肿瘤微环境，将“冷”肿瘤回荡为“热”肿瘤，这将是克服晚期CRC免疫调治辛苦的要道。

一

免疫连合调治在MSS/pMMR型CRC的愚弄近况及机制探讨

MSS型CRC患者险些弗成从ICIs单药调治中获益。KEYNOTE-016接头驱散娇傲，10例dMMR型CRC患者的免疫关连客不雅支吾率和免疫关连无进展生活率阔别为40%（4/10）和78%（7/9），而18例MSS型CRC患者的免疫关连客不雅支吾率和免疫关连无进展生活率阔别为0（0/18）和11%（2/18）。KEYNOTE-028接头驱散娇傲，23例法子性亏本卵白配体1（programmed death-ligand 1, PD-L1）阳性（PD-L1≥1%）的CRC患者中，仅1例MSI-H同期同一有v-raf鼠类赘瘤病毒癌基因同源体B（vrafmurine sarcoma viral oncegene homolog B, BRAF）V600E突变的患者不雅察到了免疫支吾，其他22例MSS患者均未见免疫调治获益。但部分MSS/pMMR型CRC患者能从免疫连合调治中获益。多种肿瘤细胞内在微环境身分介导的MSS/pMMR型CRC对ICIs存在违反及耐药，因此颐养这种免疫扼制环境是免疫连合调治口头的主要想法。常见的免疫连合调治神情有免疫连合化疗、免疫连合放疗、免疫连合靶向调治和双免疫连合调治等。

（一）免疫调治连合化疗

ICIs连合化疗已成为好多实体瘤的一线圭臬调治范例。免疫调治和化疗之间相反相成，可能的机制包括协同作用、扼制作用缩小、免疫细胞加多及免疫牵挂变成。目下，也有免疫连合化疗调治MSS/pMMR型CRC的临床检修正在进行，但现存的数据未能达到预期的水平。

KEYNOTE-651接头是一项洞开标签的多中心非立时Ⅰb期接头，评估帕博利珠单抗连合mFOLFO7决策（奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）一线或帕博利珠单抗连合FOLFIRI决策（伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶）二线调治MSS/pMMR型转机性CRC的始终安全性和疗效。2020年报说念，18例帕博利珠单抗连合mFOLFO7决策一线调治组患者中，透顶缓解（complete response, CR）1例，部分缓解（partial relief, PR）17例；5例帕博利珠单抗连合FOLFIRI决策二线调治组患者均获取PR；两组的疾病限度率（disease control rate, DCR）阔别为94%和63%。2022年报说念了随访2.5年后的数据，帕博利珠单抗连合mFOLFO7决策一线调治组31例患者中，CR 2例，PR 17例；帕博利珠单抗连合FOLFIRI决策二线调治组32例患者中，PR 8例；均未出现新的调治关连不良反馈，教导帕博利珠单抗连合化疗一线、二线调治MSS/pMMR型转机性CRC均安全灵验。

METIMMOX接头是一项旨在对比FLOX决策（氟达拉滨+奥沙利铂）连合纳武利尤单抗与FLOX决策一线调治MSS型转机性CRC疗效的Ⅱ期临床接头，主要极端是无进展生活时刻（progression-free survival, PFS）。驱散娇傲，连合纳武利尤单抗组患者的中位PFS为6.6个月，FLOX组患者的中位PFS为5.6个月。这项接头教导，MSS型转机性CRC患者短程奥沙利铂化疗后，可能转变肿瘤的免疫原性，诱发对ICIs的反馈，然则不错预测ICIs反馈性的生物标识物需要进一步接头。

法国的一项多中心Ⅱ期立时对照接头比较了阿替利珠单抗连合mDCF决策（多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶）和mDCF决策调治转机性或局部晚期鳞状细胞肛门癌的疗效，驱散娇傲，两种调治范例均具有较好的疗效和安全性，阿替利珠单抗连合mDCF决策组患者的1年无进展生活率为44.2%，但尚未达到主要极端。

免疫调治连合化疗为MSS/pMMR型CRC患者带来了但愿，有可能改善这类患者的预后，但还需要进一步考据连合调治的安全性和灵验性，并详情最好的调治决策和个体化计谋。

（二）免疫调治连合放疗±化疗

放疗与免疫调治连合已成为一种潜在的调治计谋，在一些肿瘤类型中娇傲出了一定的疗效。放疗与ICIs连合的可能机制包括放疗的局部效应、放疗的系统效应、ICIs的作用及免疫牵挂的变成。MSS型CRC对免疫调治不敏锐，放疗表面上不错开释新抗原，是否能转变耐药还需要更大齐据复古。

VOLTAGE接头娇傲，37例MSS型局部进缓期直肠癌患者术前放化疗序贯5个周期纳武利尤单抗调治，然后行手术切除，11例患者达到病理透顶缓解（pathologic complete response, pCR），PD-L1阳性和CD8/eTreg比值升高是MSS型局部进缓期直肠癌pCR的进攻预测身分。

在NSABP FR-2接头中，于可手术直肠癌患者术前放化疗完成后3～7 d开动，进行4次度伐利尤单抗调治（750 mg，每2周静脉输注1次），在术前放化疗后的8～12周内进行手术，驱散娇傲，在术前放化疗调治后立即使费用伐利尤单抗进行调治是安全的，且无不测的短期不良反馈，pCR率为22.2%，捏续临床缓解率为31.1%。

我国的一项多中心回来性着实天下接头娇傲，68例MSS/pMMR型CRC患者接受了新赞助调治连合免疫调治，主如果CapeOx决策（卡培他滨+奥沙利铂）连正当子性亏本卵白1（programmed death-1, PD-1）抗体及始终或短期放疗，或PD-1抗体连合细胞毒性T淋巴细胞关连卵白4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4）抗体（仅1例），新赞助免疫调治1～10个周期，中位数为4个周期，pCR率为35.3%（24/68），主要病理缓解率为58.8%（40/68）。可见连合免疫调治的新赞助调治口头对可手术CRC的近期疗效显耀，具有较好的安全性和灵验性，但远期疗效、最好周期数及预测免疫疗效的标识物仍需进一步探讨。

总之，放疗对肿瘤微环境的多效性影响包括免疫原性细胞亏本、胞质DNA传感器的激活、基质和脉管系统的重塑，以及抗肿瘤和扼制性免疫细胞群的矛盾性浸润。这些影响取决于照耀剂量和分级，因此优化照耀剂量和分级将是开拓安全灵验连合决策的要道。需要细心的是，讨论到患者的个体各异和潜在的不良反馈，连合调治的决策和愚弄要求需经过个体化评估和临床接头的率领。连合免疫调治和DNA毁伤反馈扼制剂，有助于在放疗对免疫微环境的免疫原性和耐受性作用之间收尾存利的均衡。

（三）免疫调治连合靶向调治

免疫调治连合靶向调治是目下CRC调治规模的一个热门话题，其可能机制包括互补作用、免疫增强效应、耐药逆转及扼制转机和复发。其中常连合使用的靶向药物有小分子抗血管生成酪氨酸激酶扼制剂（tyrosine kinase inhibitor, TKI）、（epidermal growth factor receptor, EGFR）抗体、血管内皮滋长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抗体等。

1. 免疫调治连合小分子TKI：瑞戈非尼是一种口服小分子TKI，省略灵验阻断多个卵白激酶，包括参与肿瘤血管生成的受体（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血管生成素受体2，参与肿瘤发生的干细胞因子受体、网织红细胞、快速增生的纤维赘瘤1和BRAF，参与肿瘤转机的血小板孳生滋长因子受体和成纤维细胞滋长因子受体，参与肿瘤免疫的集落刺激因子1受体。日本的REGONIVO接头纳入了25例晚期胃癌和25例CRC患者，既往接受的中位调治线数为三线，瑞戈非尼连合纳武利尤单抗调治后CRC患者的客不雅缓解率（objective response rate, ORR）为36%，拔除1例MSI-H患者后ORR依然达到33%，中位PFS为7.9个月，中位总生活时刻（overall survival, OS）未达到，PFS达1年以上的患者占41.8%，OS达1年以上的患者占68.0%；未不雅察到PD-L1轮廓阳性评分和TMB不错预测CRC患者的获益。2022年好意思国的一项雷同接头娇傲，51例pMMR型转机性CRC患者接受了至少1剂瑞戈非尼+纳武利尤单抗调治，在40例可评价疗效的患者中，4例获取PR，其中包括1例未经阐明的PR，21例疾病踏实（stable disease, SD），DCR为63%，中位PFS和OS阔别为4.3和11.1个月，标明此连合决策在pMMR型转机性CRC中的耐受性致密，抗肿瘤活性有限。一项包括14家中国医疗中心的着实天下接头娇傲，76例MSS/pMMR型CRC患者接受至少1个周期瑞戈非尼连合ICIs调治，中位随访5.5个月，中位PFS为3.1个月，中位OS为17.3个月；无肝转机且基线时中性粒细胞/淋巴细胞比值较低的患者可能从该调治决策中获益最多。可见，瑞戈非尼连合ICIs调治MSS/pMMR型CRC的上风东说念主群仍需进一步探索。

呋喹替尼是我国自主研发的小分子TKI，是一种高聘用性VEGFR-1/2/3扼制剂。14个国度的124家医疗中心连合开展的FRESCO-2接头娇傲，岂论CRC患者既往接受调治线数和调治决策何如，呋喹替尼均娇傲出一致的OS和PFS获益，且呋喹替尼的安全性和耐受性致密。国内一项接头娇傲，45例难治性非MSI-H/pMMR转机性CRC患者行呋喹替尼连合PD-1扼制剂（包括帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、信迪利单抗或卡瑞丽珠单抗）调治，性别、年级、体能景况评分、肿瘤位置、组织分化进度、Kirsten大鼠赘瘤病毒基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）抒发、转机器官数目、肝转机和肺转机等与患者的PFS和OS无关。Guo等报说念，呋喹替尼（5 mg，每天1次）连合信迪利单抗（200 mg，每3周1次）能将MSS/pMMR型晚期CRC患者的中位OS栽种至20个月（95% CI：8.1个月～未达到），中位PFS栽种至6.9个月（95% CI：4.8～10.1个月），ORR栽种至23.8%（95% CI：4.3%～48.1%），DCR达100%，改善了MSS/pMMR型晚期CRC的临床获益。LEAP-005接头娇傲，中位随访10.6个月，仑伐替尼连合帕博利珠单抗调治32例晚期非MSI-H/pMMR CRC患者的ORR为22%，阐发出致密的抗肿瘤活性和可控的安全性。

靶向调治和免疫调治是两种不同的调治计谋，二者连合不错产生协同效应，栽种调治驱散，但可能加多一些风险和不良反馈，因此还需要进一步接头和考据。另外，个体化调治决策的优化也相等进攻。

2. 免疫调治连合靶向EGFR调治±化疗：目下，大鼠赘瘤病毒性肿瘤基因家眷（rat sarcoma viral oncogene homolog, RAS）野生型晚期CRC的圭臬调治是化疗连合抗EGFR调治。西妥昔单抗是进攻的抗EGFR靶向药，可加多肿瘤里面CD8+ T淋巴细胞的密度，这为西妥昔单抗连合免疫调治提供了表面基础。AVETUXIRI接头是一项Simon二阶段联想的多中心Ⅱ期临床接头，旨在探讨PD-L1扼制剂阿维单抗+西妥昔单抗+伊立替康调治难治性MSS型转机性CRC的临床疗效和安全性，驱散娇傲，中位随访9.2个月，RAS野生组和RAS突变组DCR阔别为60.0%（6/10）和61.5%（8/13），中位PFS阔别为4.2和3.8个月，中位OS阔别为12.7和14.0个月。该接头达到了RAS野生型转机性CRC患者的主要疗效极端，RAS突变转机性CRC患者的DCR、PFS、OS驱散也令东说念主荧惑，将来不错对RAS突变队伍作更多拓展接头。

BRAF突变型转机性CRC对圭臬化疗和口服聘用性BRAF V600E突变扼制剂均无灵验反馈，被以为是一种特有的实体瘤。Bolzacchini等使用PanCancer IO 360基因抒发面板生成了89例免疫疗法无效的BRAF突变CRC患者的基因抒发谱，发现其中很大一部分患者可能是免疫疗法的候选者，MSI景况和CD8+ TIL含量不错栽种识别可能ICIs获益患者的准确性。有接头娇傲，康奈非尼连合西妥昔单抗和纳武利尤单抗对难治性MSS型BRAF V600E突变转机性CRC灵验且耐受性致密，中位PFS为7.3个月，中位OS为11.4个月。这教导西妥昔单抗有可能介导抗肿瘤免疫反馈，导致免疫原性肿瘤细胞亏本，也教导在转机性CRC免疫连合调治规模还有相等大的探索空间。

3.免疫调治连合靶向VEGF调治±化疗：VEGF可促进有颓势和渗漏的肿瘤血管滋长，扼制免疫效应细胞的肿瘤浸润。抗VEGF调治不错逆转这些免疫扼制机制，使肿瘤微环境泛泛化，促进免疫调治表现作用。

BACCI接头是一项多中心、双盲立时对照Ⅱ期接头，相干于卡培他滨+贝伐珠单抗+安危剂，卡培他滨+贝伐珠单抗+阿替利珠单抗督察调治并未给难治性转机性CRC患者带来生活获益，但ORR由4.35%栽种到8.54%。手脚首个PD-1/PD-L1抗体连合靶向VEGF调治转机性CRC并获取阳性驱散的接头，BACCI接头将有助于促进对调治获益预测身分的探索。

BBCAPX接头标明，信迪利单抗连合CapeOx和贝伐珠单抗一线调治改善了RAS基因突变的MSS型转机性CRC患者的疾病缓解情况，ORR高达84.0%，肝转机和肺转机的患者ORR阔别为93.3%和100%，且不良反馈可控，安全性阐发致密。基于此Ⅱ期接头的驱散，目下BBCAPX Ⅲ期接头一经在进行中，其驱散令东说念主期待。

AtezoTRIBE接头是一项洞开标签的多中心立时对照Ⅱ期临床检修，驱散娇傲，与FOLFOXIRI决策（伊立替康+奥沙利铂+氟尿嘧啶）连合贝伐珠单抗组比较，加用阿替利珠单抗一线调治CRC的PFS更优（中位PFS阔别为13.1和11.5个月，HR=0.70，80%CI：0.57～0.87；P=0.018），但从安全性来看，加用阿替利珠单抗组有2例（1%）调治关连亏本（死因阔别为和支气管肺出血），对照组则未发生调治关连亏本。

在MODUL接头中，对一线调治后SD的晚期MSS型CRC患者继承氟尿嘧啶+贝伐珠单抗连合或不连合阿替利珠单抗进行督察调治，连合阿替利珠单抗组和不连合阿替利珠单抗组患者的中位PFS阔别为7.39和7.20个月，OS阔别为21.91和22.05个月，标明在督察调治时加入免疫调治并不改善晚期MSS型CRC患者的预后。

NIVACOR检修（GOIRC-03-2018）是一项Ⅱ期接头，继承FOLFOXIRI决策化疗连合贝伐珠单抗和纳武利尤单抗一线调治73例RAS/BRAF突变晚期CRC患者，每2周1次，捏续8个周期，然后贝伐珠单抗+纳武利尤单抗督察调治，每2周1次，中位随访14.3个月，ORR为76.7%，DCR为97.3%；在MSS亚组（n=52）患者中，ORR为78.9%，DCR为96.2%。

在2022年好意思国临床肿瘤协会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）年会上公布了一项卡培他滨连合贝伐珠单抗和帕博利珠单抗调治MSS型转机性CRC的Ⅱ期接头驱散，所不雅察到的不良反馈均在预期之中，且均可耐受；中位随访8个月，40例可评估疗效的患者ORR为5%（95% CI：0.6%～16.9%），PR率为5%，SD率为65%，2例PR患者的缓解捏续时刻阔别为12和15个月；中位PFS为4.3个月（95% CI：3.9～6.1个月），6个月无进展生活率为34.5%（95% CI：22.5%～53.1%），中位OS为9.64个月（95% CI：6.7～11.8个月）。该接头5%的ORR未达到15%的预定想法，但34.5%的患者PFS卓著6个月，后续针对肿瘤活检组织和外周血的免疫分析驱散值得期待。

（四）双免疫调治±化疗

在MEDITREME接头中，继承FOLFOX决策化疗连合度伐利尤单抗（150 mg，2周1次）和替西木单抗（75 mg，4周1次）调治57例RAS突变MSS型转机性CRC患者，中位调治13.4个月后驱散娇傲，主要接头极端中位PFS未达到，6个月无进展生活率为62.5%，1年无进展生活率为50%；次要极端DCR为87.5%，ORR为62.5%，CR率为25%。该接头的驱散未达到预期，双免疫调治连合化疗这一计谋尚需要进一步评估。

CCTG CO.26接头的主要目的是评估PD-L1和CTLA-4连合扼制是否能栽种转机性难治性CRC患者的生活率。纳入的180例MSS型CRC患者中，166例为经治患者。仅接受单纯最好复古调治的患者中位OS为4.1个月（90% CI：3.3～6.0个月），接受度伐利尤单抗+替西木单抗+最好复古调治的患者中位OS为6.6个月（90% CI：6.0～7.4个月），HR=0.66（90% CI：0.49～0.89，P=0.02）；在MSS/pMMR型CRC患者中，TMB≥28的患者OS获益最大（HR=0.34，90% CI：0.18～0.63，P=0.004）。此接头标明，血浆TMB升高可能会筛选出最有可能从度伐利尤单抗和替西木单抗中获益的患者，轮回核酸检测得出的TMB可能是预测ICIs疗效的潜在生物标识物。

抗EGFR调治能引起肿瘤特异性免疫反馈和免疫原性细胞凋一火，其耐药机制多与PD-L1和CTLA-4抒发加多关连。在LCCC1632接头中，继承帕尼单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗调治56例KRAS/NRAS/BRAF野生型MSS型转机性CRC患者，患者之前接受过1～2种决策的调治，不包括EGFR扼制剂和ICIs。在49例可评估患者中，调治第12周时有35%达到了临床缓解，43%为SD，中位PFS为5.7个月。这次“O+Y”双免疫调治连合帕尼单抗的凯旋，为MSS型转机性CRC患者的调治提供了新想路。

博特利单抗（AGEN1181）为东说念主源化抗CTLA-4单克隆抗体，是一种先天性和妥当性免疫激活剂，具有增强的Fc区，可促进药物与抗原呈递细胞和当然杀伤细胞上Fcγ受体的结合。巴替利单抗（AGEN2034）是一种针对PD-1的透顶东说念主单克隆IgG4抗体，不错高亲和力、聘用性地与PD-1结合，并通过阻断PD-L1和PD-L2与PD-1结合增强T细胞的反馈性。在2023年ASCO胃肠癌研讨会上发布了博特利单抗连合巴替利单抗调治难治转机性MSS型CRC患者的Ⅰa/Ⅰb期接头（NCT03860272）驱散，59例患者可用于评估疗效和安全性，中位随访6.4个月，ORR为22%，DCR为73%。中位PFS为4.1个月，中位OS未达到，12个月OS率为61%，其中无肝转机患者的12个月OS率为81%，有肝转机患者的12个月OS率为40%。这为晚期MSS型CRC的后线调治带来了新的但愿。

二

免疫连合调治在MSS/pMMR型转机性CRC中愚弄的探索

在MSS/pMMR型转机性CRC的调治中，免疫连合调治的探索触及了免疫调治与丝裂原激活卵白激酶/细胞外信号颐养激酶（mitogen-activated or extracellular signal-regulated protein kinase, MEK）扼制剂、表不雅遗传颐养剂、环氧合酶2（cyclooxygenase-2，COX-2）扼制剂、C-C趋化因子受体5型（C-C chemokine receptor type 5, CCR5）扼制剂、淋巴细胞活化基因3（lymphocyte-activation gene 3, LAG-3）抗体、T细胞免疫球卵白和黏卵白3（T cell immunoglobulin and mucin-3, TIM-3）抗体、糖皮质激素率领的肿瘤坏死因子受体关连卵白（glucocorticoid-induced TNFR-related protein, GITR）抗体、β（transforming growth factor-β, TGF-β）扼制剂、肠说念菌群重建、肿瘤关连中性粒细胞（tumor associated neutrophils, TANs）等的连合愚弄，这些连合调治计谋的探索旨在将“冷”肿瘤回荡为“热”肿瘤，以栽种晚期MSS/pMMR型转机性CRC的调治驱散。

（一）免疫调治连合MEK扼制剂

MEK是RAS/丝裂原激活卵白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK）信号传导通路中的要道介质，参与细胞增殖、存活和回荡等生物学经过。MEK扼制剂通过扼制MEK的活性，不错影响RAS/MAPK通路的信号传导，阻断格外活化的细胞信号，扼制癌细胞的滋长和扩散。IMblaze370接头入组了既往接受过多线调治后失败的CRC患者，驱散娇傲，PD-L1扼制剂阿替利珠单抗连合MEK扼制剂考比替尼调治组患者的中位OS为8.9个月，阿替利珠单抗单药调治组患者的中位OS为7.1个月，并未卓著瑞戈非尼单药调治组患者（中位OS为8.5个月）。因此，MEK扼制剂连合免疫调治是否具有协同效应，还有待进一步探索。

（二）免疫调治连合表不雅遗传颐养剂

表不雅遗传颐养剂是一类用于调控细胞表不雅遗传修饰的化合物，这些修饰不错颐养基因的抒发，从而对细胞功能和人命经过产生影响。地西他滨是S期细胞周期特异性药物，通过扼制DNA甲基转机酶减少DNA甲基化，从而扼制肿瘤细胞增殖以及详确耐药的发生，是目下已知最强的DNA甲基化特异性扼制剂，不错上调肿瘤关连抗原和东说念主类白细胞抗原分子。接头标明，低剂量地西他滨不错率领和改善CRC细胞中进攻的肿瘤关连抗原纽约食管鳞状细胞癌1的抒发，绝顶是在MSS细胞系中，其不错被过继转机的T细胞受体工程化T细胞（T-cell receptor engineered T cells, TCR-T）更灵验地识别和破损。低剂量地西他滨和TCR-T细胞连合，可能改善免疫细胞向肿瘤部位的浸润，是MSS型CRC的潜在调治计谋。Huang等报说念，地西他滨率领DNA低甲基化，不仅平直促进肿瘤PD-L1的抒发，况兼在体外和体内加多免疫关连基因的抒发和CRC组织中T细胞的浸润，显耀栽种PD-L1扼制剂免疫调治的疗效。Yu等的接头标明，与地西他滨或PD-1扼制剂单药调治比较，在地西他滨连合PD-1扼制剂调治后的CT26小鼠模子中能不雅察到更显耀的肿瘤滋长扼制和生活时刻蔓延，这教导低剂量地西他滨通过再行颐养肿瘤微环境增强了抗PD-1作用，为ICIs提供了更合适的免疫微环境。

替莫唑胺是一种具有广谱抗肿瘤活性的口服烷化剂，其抗肿瘤活性依赖于鸟嘌呤O6位置的DNA甲基化，而替莫唑胺耐药的主要机制是DNA竖立酶O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转机酶（O6-methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）的抒发，因此MGMT千里默代表显现于替莫唑胺调治后的合成致死机制。MAYA检修评估了免疫增敏计谋对MGMT千里默的MSS型转机性CRC患者的灵验性和安全性，135例允洽入组要求的患者接受了第1部分调治（替莫唑胺150 mg/m2，贯穿5 d口服，每4周为1个周期，最多6个周期），其中102例患者因亏本或进展而罢手调治，达到疾病限度的33例患者进行第2部分调治（替莫唑胺150 mg/m2，贯穿5 d口服，每4周为1个周期；尼伐普利240 mg，静脉打针，每2周1次；伊匹单抗1 mg/kg，静脉打针，每6周1次）。中位随访23.1个月后，完成2部分调治的33例患者8个月无进展生活率为36%，中位PFS和OS阔别为7.0和18.4个月，ORR为45%。MAYA接头阐明替莫唑胺预惩办可率领超突变，这教导经过替莫唑胺的一系列预惩办，然后结合低剂量伊匹木单抗和纳武利尤单抗可能会为MGMT千里默的MSS/pMMR型转机性CRC患者带来捏久的临床获益。

需要细心的是，表不雅遗传颐养剂尚处于接头和开拓阶段，具体的作用机制和临床愚弄仍需进一步接头和考据。

（三）免疫调治连合COX-2扼制剂

COX-2/前哨腺素E2（prostaglandin E2, PGE2）阶梯不错促进胃肠说念肿瘤的发展，COX-2/PGE2通路的扼制不仅扼制肿瘤细胞增殖、存活、侵袭和移动，况兼不错扼杀肿瘤干细胞。NICHE接头是第1项针对结肠癌的新赞助免疫调治接头，继承纳武利尤单抗+伊匹木单抗连合塞来昔布新赞助调治30例pMMR结肠癌患者，9例达到病理缓解（3例CR，2例PR），CD8+ PD-1+ T细胞浸润可预测pMMR肿瘤的反馈。该接头在MSS型CRC患者的调治中加用聘用性COX-2扼制剂塞来昔布获取了一定疗效，想到靶向肿瘤干细胞可能为MSS型转机性CRC患者提供一种新的调治范例。免疫调治和COX-2扼制剂连合愚弄的具体机制和对MSS/pMMR型CRC的疗效仍需真切接头和临床考据。此外，免疫调治和COX-2扼制剂连合愚弄时需要密切监测不良反馈和互相作用，以确保安全灵验的调治。

（四）免疫调治连合CCR5扼制剂

在CRC组织间质中，CD4+和CD8+ T细胞省略产生趋化因子（C-C基序）配体5［chemokine （C-C motif） ligand 5, CCL5］，而肿瘤细胞抒发其受体CCR5。有接头娇傲，阻断CCL5/CCR5通路能率领刺激肿瘤滋长的关连细胞因子抒发下调，改善肿瘤周围的炎性微环境，促使M2型肿瘤关连巨噬细胞回荡成具有肿瘤杀伤作用的M1型巨噬细胞，进而表现抗肿瘤作用。PICCASSO接头娇傲，20例MSS型转机性CRC患者经过帕博利珠单抗连合CCR5扼制剂调治8个周期后，接受帕博利珠单抗单药调治，驱散娇傲，1例患者出现了4级高血糖，未见其他≥3级调治关连不良反馈；19例可评价疗效的患者中，仅1例PR，其他18例均为疾病进展（progressive disease, PD）。可见，帕博利珠单抗与CCR5扼制剂的连合安全性没问题，但疗效一般，不外也算为MSS型CRC的调治带来了一个新的想路，期待进一步的接头数据。需要指出的是，CCR5扼制剂目下还处于接头和开拓阶段，其具体机制和疗效尚需进一步接头和考据。因此，在骨子愚弄中，需要证据患者的具体情况和医生的率领选择，并密切监测调治的安全性和驱散。

（五）免疫调治连合LAG-3抗体

LAG-3是一种负调控T细胞活化的扼制性免疫受体，省略与PD-1协同扼制CD8+ T细胞的活性。目下，针对LAG-3的免疫球卵白IMP321在多种实体瘤的Ⅰ期临床接头中阐发出了一定的抗肿瘤活性。在食蟹猴体内进行的不良反馈接头娇傲，瑞拉利单抗和纳武利尤单抗连合使用耐受性致密。Schöffski等比较了LAG-3扼制剂埃拉利单抗连合抗PD-1抗体斯巴达珠单抗（n=121，其中CRC患者7例）与单药埃拉利单抗（n=134，其中CRC患者14例）调治晚期恶性肿瘤患者的疗效和安全性，驱散娇傲，埃拉利单抗连合斯巴达珠单抗具有限定的抗肿瘤活性，不良反馈与单药埃拉利单抗相等，常见的调治关连不良反馈为疲顿、泻肚、恶心、瘙痒和皮疹，严重进度较轻。

（六）免疫调治连合TIM-3抗体

TIM-3在T细胞、Treg细胞、树突细胞、当然杀伤细胞以及单核细胞名义抒发，省略与PD-1和CTLA-4在免疫反馈中表现协同作用。Curigliano等纳入219例实体瘤患者（其中以卵巢癌和CRC患者居多，阔别占17%和7%），不雅察了抗TIM-3抗体sabatolimab连合抗PD-1抗体spartalizumab调治的疗效和安全性，驱散娇傲，sabatolimab与spartalizumab连合初步娇傲出抗肿瘤活性，且患者对药物的耐受性致密。

（七）免疫调治连合GITR抗体

GITR是一种糖皮质激素率领的肿瘤坏死因子受体关连卵白，其配体GITRL手脚进攻的T淋巴细胞协同刺激分子，不错平直与GITR特异性结合，也不错被酶切后变成可溶性胞外段与GITR特异性结合，不仅具有促进效应T淋巴细胞增殖和调控效应T淋巴细胞功能的作用，还能调控Treg细胞增殖。Piha-Paul等不雅察了抗GITR抗体GWN323连合spartalizumab（n=53）对比GWN323单药（n=39）调治晚期实体瘤和淋巴瘤的疗效，连合调治组可评价疗效的患者中，CR 1例，PR 3例，SD 14例，PD 26例；单药调治组可评价疗效的患者中，SD 7例，PD 26例。因此，关于免疫调治难治性MSS型CRC，活化T细胞名义的GITR可能会成为较有出路的调治技能之一。

（八）免疫调治连合TGF-β扼制剂

肿瘤微环境中TGF-β的加多可促进T细胞摈斥并阻断赞助性T细胞1效应表型的获取，是免疫逃跑的主要机制。这教导继承TGF-β扼制剂扼制TGF-β信号通路可能会栽种PD-1/PD-L1靶向药物的调治驱散。德国默克公司研发的新药bintrafusp alfa（M7824）是一种抗PD-L1/TGF-β的交融卵白，目下在中娇傲出一定的临床活性和可控的安全性。有接头标明，TGF-β通过促进内皮-间质回荡、血管生成及免疫扼制肿瘤微环境，颐养转机性CRC细胞的干性和其他机制在CRC转机中表现进攻作用。因此，将TGF-β靶向与免疫调治相结合以栽种MSS型转机性CRC的疗效具有庞大后劲。

（九）免疫调治连合肠说念菌群重建

免疫调治连合肠说念菌群重建是比年来受到越来越多眷注的规模。肠说念菌群在免疫颐养中起着进攻作用，且与免疫系统之间存在互相作用。临床前接头娇傲，肠说念微生物组的变化影响甘油磷脂代谢阶梯，从而颐养PD-1抗体在MSS型CRC荷瘤小鼠免疫调治中的调治后劲。抗PD-L1调治的支吾者含有丰富的细菌种类，如长双歧杆菌、产气柯林斯氏菌和粪肠球菌等。这些接头教导菌群移植或肠说念菌群重建有可能改善基于PD-1/PD-L1及CTLA-4的ICIs的疗效，肠说念菌群有望成为预测CRC免疫调疗养效的进攻缱绻，而对肠说念菌群重建有可能给MSS型CRC带来免疫调治获益。

（十）免疫调治连合TANs

TANs是一种存在于肿瘤微环境中的白细胞，主要由中性粒细胞构成，在肿瘤发展中起着进攻作用。TANs与巨噬细胞雷同，在不同因子的趋化作用下不错分化为抗肿瘤TANs和促肿瘤TANs，也具有N1和N2表型，通过不同的细胞因子或趋化因子被召募和极化，然后表现抗肿瘤或促肿瘤作用。以TANs为靶点的肿瘤免疫调治机制包括以下方面：（1）扼制TANs的功能：不错缩小TANs对肿瘤滋长和转机的促进作用；（2）阻断TANs与其他免疫细胞的互相作用：TANs与其他免疫细胞（如T细胞）之间的互相作用不错扼制免疫细胞的活性，从而平稳对肿瘤的免疫支吾，因此，通过阻断TANs与其他免疫细胞的互相作用，不错增强免疫细胞对肿瘤的舛错才智；（3）颐养TANs的免疫扼制分子抒发：TANs抒发的免疫扼制分子（如PD-L1）不错扼制免疫细胞的活性，从而平稳对肿瘤的免疫支吾，因此，通过颐养TANs的免疫扼制分子抒发，不错增强免疫细胞对肿瘤的舛错才智；（4）阻断TANs的趋化因子受体：TANs的趋化因子受体介导了其在肿瘤组织中的积累，通过阻断TANs的趋化因子受体，不错减少TANs在肿瘤组织中的数目，从而平稳其对肿瘤的促进作用。

总之，免疫调治和LAG-3抗体或TIM-3抗体连合愚弄娇傲出潜在的协同效应，免疫调治连合GITR抗体、TGF-β扼制剂以及肠说念菌群重建的着实机制和疗效尚需进一步真切接头和考据，因此，在骨子临床愚弄中，提议证据患者的具体情况和调治想法来详情是否继承连合调治，并密切监测调治的安全性和疗效。需要指出的是，目下咱们对TANs在肿瘤发展中的作用及具体机制的了解尚不透顶，需要进一步真切接头为开拓针对TANs的免疫调治计谋带来新的启示。TANs与ICIs连合愚弄可能成为MSS型CRC的一种新的调治口头。

三

MSS/pMMR型CRC免疫调治的疗效预测标识物

MSS/pMMR型CRC免疫调治的潜在疗效预测标识物包括PD-L1、轮回肿瘤DNA、团员酶ε（polymerase epsilon, POLE）和团员酶δ（polymerase delta, POLD1）突变、竖立差错基因突变在预测MSS/pMMR型CRC免疫调治的疗效方面具有进攻意旨。

（一）PD-L1

PD-L1是一种卵白质，是免疫查验点通路中的进攻构成部分。它主要通过与PD-1结合扼制免疫细胞的活性，从而匡助肿瘤细胞消失免疫系统的舛错。通过检测PD-L1的抒发不错匡助预测ICIs在好多实体瘤中的疗效，关联词，PD-L1在转机性CRC中，尤其是在MSS/pMMR型CRC中的抒发口头和预后意旨仍然存在争议。一项回来性接头娇傲，在MSS/pMMR型CRC中，PD-1和PD-L1的抒发与患者的无复发生活时刻无关，而在MSI-H型CRC中，PD-L1高抒发患者的无复发生活时刻比PD-L1低抒发患者差。

（二）轮回肿瘤DNA

Wang等报说念，接受PD-1扼制剂连合瑞戈非尼调治的18例转机性MSS型CRC患者，调治后第4周轮回肿瘤DNA的加多可预测患者调治后2个月时的肿瘤进展。轮回肿瘤DNA可能是预测MSS型CRC患者免疫调治早期疗效的有劲器用。

（三）POLE和POLD1突变

POLE和POLD1是参与DNA复制的酶，在DNA合成和竖立中起着至关进攻的作用。一项对6 517例Ⅱ～Ⅲ期CRC患者的大样本回来性接头娇傲，66例（1%）患者存在POLE体细胞突变，与POLE野生型MSS/pMMR型CRC比较，阐发出更高的CD8+ T细胞浸润。Wen等报说念了4例佩带POLE外切酶结构域突变并伴肝转机CRC患者接受ICIs连合化疗调治的疗效，4例患者均获取pCR，中位随访14个月后均未出现进展。

（四）同源重组竖立（homologous recombination repair, HRR）基因突变

HRR是一种竖立DNA双链断裂的进攻阶梯。HRR基因的突变景况会影响肿瘤对免疫调治的反馈。有接头娇傲，HRR基因突变显耀增强了MSS型CRC的免疫活性，加多了细胞毒性细胞浸润（P＜0.05）和破钞的CD8+ T细胞（P＜0.01），并栽种了γ-阻抑素评分（P＜0.05），而在MSI-H型CRC患者中的驱散不同（均P＞0.05）。这标明HRR突变景况有可能手脚MSS型CRC免疫调治反馈的预测缱绻。目下，HRR基因突变景况检测在MSS型CRC免疫调治中的预测作用仍处于接头阶段，且驱散存在各异，HRR基因突变在MSS型CRC免疫调治中的潜在作用还有待开展进一步接头加以论述。

四

MSS/pMMR型CRC将来免疫调治的想法

免疫连合调治在MSS/pMMR型CRC中濒临一些挑战，但仍然具有潜在的愚弄出路，好多关团结头和临床检修正在进行中，以期找到更灵验的连合调治决策。目下，越来越多的晚期CRC患者参加三线及后线调治，因此何如制定调治计谋、聘用连合用药成为需要面对的进攻问题。

纵不雅MSS/pMMR型CRC免疫连合调治决策的接头探索经过，凯旋的案例相对较少。咱们以为最主要的原因在于不同连合决策中药物的各异。举例，REGONIVO接头在MSS型CRC方面取得了冲破性的进展，其驱散在REGOTORI接头中并未得到叠加，关联词信迪利单抗连合呋喹替尼在MSS型CRC患者中娇傲出解析的驱散，为患者带来了益处。

不同连合调治决策的凯旋和失败教导，针对MSS/pMMR型转机性CRC的免疫调治以及免疫连合靶向调治可能需要对获益东说念主群进行筛选，应该基于免疫表型和分子分型进行有针对性的连合调治，而非泛东说念主群的连合调治。另外，连合调治决策的组合、药物端正和剂量等仍值得进一步探索，药物本人的调治靶点以及连合决策之间是否存在协同作用需要绝顶眷注。

跟着对肿瘤免疫调控机制意志的从容明晰以及基因修订本领的越过，肿瘤免疫调治规模正迎来庞大的发展空间。基于肿瘤微环境的免疫调治计谋将成为栽种免疫调治驱散的进攻技能。在肿瘤微环境中，肿瘤浸润免疫细胞表现着进攻作用，其中包括CD8+ T细胞、CD4+ T细胞和当然杀伤细胞等。这些免疫细胞不错通过识别和舛错肿瘤细胞来扼制肿瘤的滋长和转机，是潜在的调治靶标。此外，还有一些潜在的调治靶点，举例TMB、轮回肿瘤DNA、POLE或POLD1突变和HRR基因突变景况等。基于CMS分型的接头关于探索MSS型CRC免疫耐药机制具有庞大的后劲。肿瘤疫苗、过继T细胞疗法、嵌合抗原受体T细胞等新的调治技能也在积极向临床股东。

MSS/pMMR型CRC免疫调治将来的发展，领先需要真切开展病因学接头，在此基础上，结合患者的免疫表型和分子分型，方能制定出愈加精准和灵验的免疫连合调治计谋。其次，需要研发更多新式药物，探索更多的连合调治或序贯调治口头。第三，寻找更多生物标识物等。通过这些死力，咱们不错优化临床调治计谋，进一步栽种MSS/pMMR型转机性CRC的调治驱散。

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